Progéria
Progéria ou syndrome de Hutchinson-Gilford
Le syndrome de Hutchinson-Gilford, plus communément appelé progéria, est une maladie génétique rarissime affectant une naissance sur 4 à 8 millions. Il est caractérisé par des changements physiques qui ressemblent fort à une sénescence accélérée, un vieillissement prématuré débutant dès la période néonatale. Il n'y a aucun traitement spécifique connu.
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La progéria est aussi surnommée "syndrome de Benjamin Button", du nom du personnage principal de la nouvelle L'Étrange Histoire de Benjamin Button de Francis Scott Fitzgerald (1922), adaptée au cinéma par David Fincher en 2008.
Cette maladie a été décrite en 1886 par Jonathan Hutchinson, puis par Hastings Gilford en 1897. Progéria vient du grec geron "vieillard", cette dénomination s'expliquant par les symptômes de la maladie : les enfants atteints souffrent d'alopécie (cheveux rares), ressentent des douleurs articulaires, ont une peau très fine et sans poils, et sont affectés de troubles cardiovasculaires. Ils donnent l'impression d'un vieillissement accéléré et leur stature connaît une croissance lente, mais leurs capacités cognitives sont nullement altérées.
Inserm 01/07/2009
La progéria est due à la mutation de novo (non présente chez les parents) d’un gène nommé LMNA. Les recherches conduites sur cette maladie pourraient bénéficier à des patients atteints d’autres maladies de la famille des laminopathies.
Les symptômes
La maladie touche les deux sexes. L'apparition des symptômes débute entre 18 et 24 mois. Ils se manifestent par une croissance retardée, une alopécie, et une morphologie du visage caractéristique marquée par sa petite tête, de petites mâchoires et un nez pincé. En évoluant, la maladie cause un vieillissement accéléré de la peau (rides, finesse), de l'athérosclérose, une ostéolyse des clavicules et des phalanges, des lipodystrophies, des problèmes cardio-vasculaires et la perte des cheveux. Des troubles musculaires et squelettiques apparaissent, la taille des malades ne dépassant pas 110 cm pour un poids de 25 kg. Le développement mental n'est en revanche pas affecté. La durée moyenne de vie est de l'ordre de 13 ans, le décès étant la conséquence d'un vieillissement prématuré ; Sammy Basso, biologiste italien atteint de cette maladie, a pu vivre jusqu'à l'âge de 28 ans1,2. En revanche, les patients ne présentent aucune maturation sexuelle prématurée, ni de cancers comme souvent lors du vieillissement habituel.
France Info avec AFP 06/10/2024 Sammy Basso, malade le plus âgé au monde atteint de vieillissement prématuré, est mort à 28 ans
Né le 1er décembre 1995 dans le nord de l'Italie, Sammy Basso a fait des études universitaires à Padoue et s'est spécialisé en 2021 en biologie moléculaire, avec une thèse cherchant à clarifier la relation entre
les inflammations et la progéria.
Les causes biologiques
Longtemps, l’origine de la progéria a été une énigme : les hormones de croissance, vers lesquelles on dirigea d’abord les études, présentaient un niveau normal chez les patients.
L'origine de la progéria est identifiée en 2003
C’est en 2003 qu’une équipe française dirigée par Nicolas Lévy (unité Inserm1 UMR S 910 Génétique médicale et génomique2 fonctionnelle, faculté de médecine Timone – Université de la Méditerranée) a découvert la version mutée du gène impliquée dans plus de 90% des cas connus de progéria.
Appelé LMNA3 et situé sur le chromosome 1 (responsable du vieillissement prématuré des personnes atteintes4), le gène code normalement pour des protéines lamines A et C. Lorsque la mutation survient, ce gène produit une protéine tronquée, baptisée "progérine", qui reste ancrée dans la membrane du noyau des cellules, s’y accumule, et entraîne finalement sa déformation et des dysfonctions.
On observe chez les malades une mutation ponctuelle de substitution remplaçant un nucléotide de cytosine par un nucléotide de thymine en position 1824 dans le gène LMNA. La lamine A est une protéine structurale de la matrice nucléaire, qui sous forme de pré-lamine A se trouve dans l'enveloppe nucléaire, avant d'être clivée en lamine A qui diffuse dans le noyau cellulaire. Dans la forme mutée, la lamine A perd une cinquantaine d'acides aminés pour devenir une "progérine" qui ne peut migrer dans le noyau cellulaire : elle reste attachée à la membrane nucléaire, entraînant sa déformation et l'adhésion de la chromatine à cette dernière.
4. Voir le site [en] Eurekalert – [fr] [archive 17/08/2003] [archive 02/12/2020] (pour mémoire)
Le mécanisme précis entraînant le vieillissement prématuré reste cependant à élucider
On peut par contre déjà dire que le mécanisme défectueux dans la progéria n'est pas une exacerbation d'un processus de vieillissement normal, mais un mécanisme qui semble complètement différent.
Il existe plusieurs souches de souris ayant une maladie proche de la progéria humaine, comportant soit une mutation sur le gène LMNA, soit une mutation sur le gène Zmpste24 empêchant le détachement de la lamine de la membrane nucléaire.
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Les laminopathies La progéria s’inscrit dans la famille des laminopathies – ensemble de troubles liés à une altération des lamines A/C (deux protéines structurales de l’enveloppe nucléaire des cellules). Une dizaine de pathologies est déjà connue, ainsi que près de 200 mutations du gène LMNA : outre la progéria et les autres formes rares de vieillissement prématuré (syndromes de type lipodystrophie-Werner atypique, dysplasie acromandibulaire, dermopathie restrictive), les laminopathies incluent la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, la myopathie des ceintures de type 1B, la cardiomyopathie* dilatée associée à des troubles de la conduction cardiaque, une forme spécifique de la maladie de Charcot-Marie-Tooth… Ces pathologies se caractérisent par un spectre large de troubles musculaires, cardiaques, neurologiques, osseux ou cutanés. * Cardiomyopathie. Détérioration du muscle cardiaque, qui conduit généralement à la crise cardiaque. Inserm 01/07/2009 |
Le diagnostic différentiel
Il existe d'autres syndromes, appelés "progéroïdes" comportant un vieillissement prématuré. Il s'agit du syndrome de Werner et du syndrome de Cockayne, tous deux étant dus à des mutations affectant la réparation de l'ADN. Quant au syndrome progéroïde néonatal, il est compatible avec un mode de transmission récessif autosomique.
Le traitement
Longtemps, l’origine de la progéria a été une énigme : les hormones de croissance, vers lesquelles on dirigea d’abord les études, présentaient un niveau normal chez les patients. C’est en 2003 qu’une équipe française dirigée par Nicolas Lévy (unité Inserm UMR S 910 Génétique médicale et génomique fonctionnelle, faculté de médecine Timone – Université de la Méditerranée) a découvert la version mutée du gène impliquée dans plus de 90 % des cas connus de progéria. Appelé LMNA et situé sur le chromosome 1, le gène code normalement pour des protéines lamines A et C. Lorsque la mutation survient, ce gène produit une protéine tronquée, baptisée progérine, qui reste ancrée dans la membrane du noyau des cellules, s’y accumule, et entraîne finalement sa déformation et des dysfonctions.
La maladie est pour l'instant constamment mortelle avant l'âge adulte normal, et il n'y a aucun traitement spécifique connu et elle ne peut être prévenue1. Il existe cependant quelques pistes de recherche :
- la progérine resterait attachée à la membrane nucléaire en raison de la fixation d'un groupe farnésyl sur celle-ci. L'inhibition de cette "farnésylation", soit par diminution de la synthèse de ce composant, soit par diminution de la fixation de ce groupe, semble avoir une certaine efficacité sur la déformation du noyau. Ce traitement est susceptible de prolonger la vie des patients d'environ une année et demie. Le lonafarnib agit par ce mécanisme, avec une efficacité sur les complications osseuses, l'audition, sur la rigidité artérielle, l'atteinte neurologique et la mortalité. Depuis novembre 2020, la FDA (administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments) autorise son utilisation contre la progéria aux États-Unis. Un essai clinique de 2018 a montré que ce médicament réduit significativement la mortalité (3,3% contre 33,3% si non traité) lors d'un traitement et suivi médian de 2,2 ans. En date de février 2021, 3 nouveaux essais cliniques sont en cours évaluant l’intérêt du lonarfanib contre la progéria ;
- l'inhibition de la production en lamine pourrait être également une autre piste ;
- des chercheurs ont récemment utilisé l'édition génomique à succès chez les souris avec progéria et espèrent pouvoir faire une expérience chez des humains avec la maladie2.
enCNN (LaMotte) 31/05/2022 Changing our DNA: 'The age of human therapeutic gene editing is here'
Adalia, âgée de 11 ans, joue avec son téléphone dans sa chambre en 2017.
Outre le vieillissement prématuré, les autres symptômes de la progeria comprennent le nanisme, le manque de graisse corporelle et de masse musculaire, la perte de cheveux, des veines apparentes, une voix aiguë et une raideur articulaire. Adalia est décédée en 2022.
Les enjeux de la recherche
Molécules hypolipidémiantes utilisées dans la prévention des maladies cardiovasculaires.
Inserm 01/07/2009
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Sources et documentation
Sources
Inserm 01/07/2009 Progéria (syndrome de Hutchinson-Gilford) [archive] inserm.fr
Les gènes des centenaires, une nouvelle arme contre le vieillissement ? (Sciences & Avenir 13/11/2025) [archive] Après avoir montré qu’un gène de longévité pouvait atténuer les effets de la progéria, les chercheurs explorent désormais son potentiel contre les maladies cardiovasculaires liées à l’âge.
Autres maladies "cruelles"
Syndrome de globus (Syndrome de la personne raide)